# Perchè fare  o no la terapia sostitutiva di testosterone o trt?

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- Published: 2024-02-20T17:11:10+01:00
- Author: Roberto Eusebio

## Perchè fare o no la terapia sostitutiva di testosterone o trt?

 

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Perchè fare o no la terapia sostitutiva di testosterone o trt?

La **terapia sostitutiva con testosterone** (**TRT**) è un trattamento ampiamente
utilizzato per gli uomini con **ipogonadismo** sintomatico.
 I benefici visti con
la **TRT**, come aumento della libido e livello di energia, effetti benefici sulla
densità ossea, forza e muscoli, nonché effetti cardioprotettivi, sono stati ben 
documentati. **TRT** è controindicato negli uomini con carcinoma prostatico e mammario
non trattato. Gli uomini con **TRT** devono essere monitorati per effetti collaterali
come **policitemia, edema periferico, disfunzione cardiaca e epatica.** Il **testosterone**
ha molti effetti benefici, tra cui aumento della forza e della densità ossea, induzione
dell’ematopoiesi, guida della funzione sessuale e della libido, fornendo un effetto
cardioprotettivo e aumentando la forza muscolare. I livelli di **testosterone** 
sono noti per diminuire con l’età degli uomini. Lo studio longitudinale sull’invecchiamento
di Baltimora ha riportato l’incidenza dell’**ipogonadismo** come 20% negli uomini
di età superiore ai 60 anni, 30% negli uomini di età superiore ai 70 anni e 50% 
negli uomini di età superiore agli 80 anni.

### La terapia sostitutiva con testosterone (TRT)

Con l’età degli uomini, si osserva un **declino della produzione testicolare di 
testosterone**, nonché un **aumento della globulina legante gli ormoni sessuali (
SHGB-Sex hormone-binding globulin)**, **che agiscono entrambi per ridurre il testosterone
biodisponibile**.
 Con questo graduale declino, gli effetti benefici del testosterone
potrebbero essere ridotti e influenzare negativamente il benessere fisico ed emotivo.
La terapia sostitutiva con testosterone (**TRT**) è un’opzione di trattamento ragionevole
spesso discussa per gli uomini con **bassi livelli di testosterone e sintomi di 
ipogonadismo**. Quando vengono sostituiti, molti degli effetti positivi del testosterone
vengono recuperati. Questi risultati positivi hanno portato ad un drastico aumento
dell’uso del sostituto del testosterone negli uomini con ipogonadismo sintomatico,
sebbene manchino dati a lungo termine sulla sicurezza. Mentre gli effetti benefici
del **testosterone** sono raramente contestati e ampiamente pubblicizzati, c’è una**
scarsità della letteratura sui rischi dell’uso di testosterone**. Chiunque abbia
una comparabilità che preclude la **TRT** dovrebbe essere informato di tutti i rischi.
Fattori come esacerbazione del **carcinoma prostatico**, **carcinoma mammario maschile**,**
peggioramento dell’iperplasia prostatica benigna** (**IPB**), **policitemia e aumento
del rischio di apnea ostruttiva notturna** (OSA) devono essere presi in considerazione
quando si somministra la **TRT** a un paziente. Uno dei principali fattori di rischio
associati alla somministrazione, supplementazione di **testosterone** è il suo effetto
sulla prostata. Sappiamo che la **prostata è una ghiandola androgeno-dipendente**
e, al contrario, gli agenti anti-androgeni possono ridurre il volume della prostata
nei pazienti con BPH. Man mano che la popolazione continua a invecchiare, sia l’incidenza
dell’IPB che l’ipogonadismo maschile a esordio tardivo continueranno a crescere 
e i professionisti dovranno sentirsi a proprio agio con la consulenza agli uomini
sull’effetto della TRT sulla prostata. In uno studio clinico randomizzato, in doppio
cieco, controllato con placebo, su 44 uomini ipogonadici, Marks et al. ha dimostrato
che **TRT** per 6 mesi migliora i livelli sierici di androgeni, ma ha avuto scarso
effetto sui livelli androgeni del tessuto prostatico, sui biomarcatori dei tessuti
e/o sull’espressione genica. La supplementazione di **testosterone** **ha dimostrato
di aumentare le dimensioni della prostata del 12%**, ma i sintomi del tratto urinario
inferiore (LUTS) e la ritenzione urinaria non peggiorano negli uomini in terapia
con **testosterone**. Allo stesso modo, la presenza di **ipogonadismo** in 312 uomini
con LUTS segnalabile non era predittivo di un peggioramento dei punteggi dei sintomi
della prostata internazionale (IPSS) o delle portate massime del flusso urinario.
In effetti, alcune serie riportano un miglioramento di LUTS dopo 1 anno di TRT. 
Nel più recente studio randomizzato controllato, 52 uomini sono stati assegnati 
in modo casuale a ricevere **TRT**. A 1 anno, i 23 uomini randomizzati a **250 mg
di testosterone enantato ogni 4 settimane** hanno riportato miglioramenti significativi
dell’IPSS (punteggi dei sintomi della prostata internazionale) e delle velocità 
massime del flusso urinario rispetto al basale e ai controlli. In nessun momento
di questo studio nessun paziente ha richiesto ulteriori farmaci o ha sofferto di
ritenzione urinaria. Mentre gli **uomini più anziani in terapia con testosterone
hanno un aumento delle dimensioni complessive della prostata**, questo aumento delle
dimensioni non differisce dall’aumento dell’**ipertrofia prostatica osservata negli
uomini anziani non in terapia con testosterone**. Nel loro insieme, TRT non sembra
peggiorare gravemente LUTS e non è controindicato negli uomini con diagnosi di BPH.

## **La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – EFFETTO DELLA TRT SUL CANCRO DELLA PROSTATA**

Sono passati più di 60 anni da quando Hodges e Huggins hanno descritto una relazione
tra i livelli sierici di **testosterone** e la progressione del cancro alla prostata.

Più tardi nel 1982, Fowler e Whitmore riferirono che il **testosterone esogeno**
somministrato a pazienti con carcinoma prostatico metastatico aveva esiti peggiori.
Oggi la terapia di deprivazione androgenica rimane una pietra miliare del trattamento
per gli uomini con carcinoma prostatico avanzato, quindi non sorprende che la TRT
sia controindicata negli uomini con carcinoma prostatico diagnosticato, così come
nei pazienti ad alto rischio, che comprende uomini con parenti di primo grado con
prostata cancro e afro-americani che hanno un antigene prostatico specifico (PSA)
> 3 ng / mL. Di recente, c’è stato un cambio di paradigma in base al quale l’utilizzo
di TRT è aumentato nonostante questo potenziale rischio. Molti studi longitudinali
che studiano la relazione dei livelli endogeni di testosterone e il conseguente 
rischio di cancro alla prostata non sono riusciti a trovare alcuna associazione.
Pertanto, **l’incidenza del carcinoma prostatico negli uomini in terapia con testosterone
è simile a quella degli uomini non in terapia con testosterone**. Allo stesso modo,
in uno studio prospettico di 3 anni, l’incidenza del carcinoma prostatico era simile
tra gli uomini che ricevevano TRT e controlli. In una vasta meta-analisi di 18 studi
prospettici che includevano oltre 3500 uomini, non vi era alcuna associazione tra
i livelli sierici di androgeni e il rischio di sviluppo del cancro alla prostata.
Morgentaler et al. ha proposto una teoria della saturazione in cui la crescita della
prostata diventa insensibile ai cambiamenti ai normali livelli di androgeni a causa
della saturazione del recettore degli androgeni; tuttavia, vi è una crescita esponenziale
a livello di castrato. Questa teoria può spiegare perché il **testosterone non causa
direttamente il cancro alla prostata,** **ma è stato dimostrato che accelera lo 
sviluppo del cancro alla prostata.** Per la premalignità, la neoplasia intraepiteliale
prostatica (PIN) sembra essere un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro 
alla prostata, tuttavia questa associazione è stata principalmente dimostrata per
malattie di alto grado. Mancano dati a lungo termine sull’uso di TRT negli uomini
con PIN. In uno studio, 12 mesi dopo la TRT, solo un paziente su 20 uomini con PIN
precedente ha sviluppato un carcinoma prostatico manifesto. Per gli uomini che in
precedenza sono stati sottoposti a trattamento definitivo per il cancro alla prostata,
l’uso di TRT sta diventando più accettato. La TRT non sembra aumentare la recidiva
del cancro negli uomini ipogonadici dopo prostatectomia radicale. Nel più recente
studio di Pastuszak et al., Gli autori hanno riesaminato retrospettivamente una 
coorte di 103 uomini sottoposti a precedente prostatectomia radicale e trattati 
con TRT. Nonostante un significativo aumento del PSA negli uomini che hanno ricevuto
TRT, dopo 36 mesi di follow-up ci sono state il doppio delle recidive di cancro 
nel gruppo di controllo. Per gli uomini con carcinoma prostatico non trattato sotto
sorveglianza attiva, la TRT rimane controversa. Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato
che la TRT non è associata alla progressione del carcinoma della prostata, come 
evidenziato dalla progressione del PSA o dal grado di gleason in fase di ripetizione
della biopsia. Nel più recente studio di Morgentaler et al., 13 uomini con sintomi
l’**ipogonadismo e il carcinoma prostatico** non trattato hanno ricevuto **TRT**
per una mediana di 2,5 anni e non è stata osservata alcuna progressione del carcinoma
prostatico locale o malattia distante. Mentre sono stati segnalati casi di carcinoma
prostatico metastatico negli uomini anziani sottoposti a terapia con testosterone,
questi sono per lo più aneddotici. A causa di questo potenziale rischio, i professionisti
sono spesso riluttanti a somministrare testosterone in pazienti che ritengono possano
essere ad alto rischio per il cancro alla prostata o che sospettano possano avere
una malattia di basso grado. Gli uomini con TRT dovrebbero avere un **frequente 
monitoraggio del** **PSA**; qualsiasi cambiamento importante nel PSA (> 1 ng / mL)
entro i primi 3-6 mesi può riflettere la presenza di un tumore preesistente e richiedere
l’interruzione della terapia. Mancano le attuali linee guida sulla frequenza del
monitoraggio del **PSA** e il ruolo della biopsia prostatica guidata dall’ultrasuono
transrettale pre-trattamento. Nel loro insieme, c’è stato un costante rifiuto del
fatto che la **TRT** causi lo sviluppo del carcinoma prostatico negli uomini, tuttavia
la somministrazione di TRT per uomini ipogonadici precedentemente trattati per carcinoma
prostatico ad alto rischio deve essere presa con cautela.  

## **La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – TUMORE AL SENO**

Sebbene non sia noto alcun legame fisiologico del **testosterone** direttamente 
con lo sviluppo del **carcinoma mammario**, è stato suggerito che** alti livelli
di testosterone possono portare a una maggiore aromatizzazione** a un derivato attivo
dell’estrogeno, che alla fine può stimolare i recettori del tessuto mammario e aumentare
il rischio di carcinoma mammario maschile.
 Il ruolo del **testosterone** nello 
sviluppo del carcinoma mammario deve ancora essere pienamente compreso. Attualmente,
esistono diversi casi clinici e una recensione retrospettiva indica un’incidenza
dell’11% in 45 uomini con TRT a lungo termine per 10 anni. I futuri studi prospettici
con un follow-up più lungo determineranno se tale associazione tra **TRT** e cancro
al seno maschile esiste davvero.  

## La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – INFLUENZA DEL TESTOSTERONE SUL CONTEGGIO DI ERITROCITI

Il **testosterone porta ad un aumento dell’emoglobina del 5-7%** **attraverso i 
suoi effetti sulla produzione di eritropoietina**, che può migliorare notevolmente
i sintomi dell’anemia negli uomini.

Gli studi che osservano l’insorgenza della **policitemia** **come effetto collaterale
negativo negli uomini in terapia con testosterone sono rari**.
 Nonostante ciò, 
la **policitemia** è un effetto collaterale accettato dalla **TRT**. Mentre il testosterone
esercita un effetto positivo negli uomini con anemia basale, può portare a policitemia
in oltre il 20% degli uomini trattati con **TRT**. **La policitemia può portare 
a una maggiore incidenza di eventi vascolari, tra cui ictus, infarto del miocardio
e trombosi venosa profonda con possibile embolia polmonare.** Mentre queste complicazioni
sono tutte possibili con la** policitemia**, la loro presenza teorica non è stata
dimostrata negli uomini con TRT. A causa di questo rischio di **policitemia**, gli
uomini sottoposti a **TRT** non devono solo **monitorare il loro emocromo** completo(
CBC) durante la loro terapia, ma dovrebbero anche avere un CBC basale disegnato 
prima di iniziare la terapia con **testosterone**. Durante la terapia con **testosterone**,
se **l’ematocrito (HCT) aumenta oltre il 54%, la terapia con testosterone deve essere
mantenuta fino a quando l’HCT non si normalizza**. Se viene riavviato dopo la normalizzazione,
dovrebbe essere eseguito a una dose più bassa con un attento monitoraggio continuo.

## La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – RAPPORTO TRA OSA (APNEE OSTRUTTIVE DEL SONNO) E TRT

L’**OSA** è un rischio associato alla **TRT** negli uomini, ma la sua eziologia 
non è particolarmente ben compresa. Mentre alcuni studi suggeriscono che** non esiste
alcuna associazione tra OSA e TRT**, altri hanno dimostrato che** l’OSA si verifica
negli uomini sottoposti a TRT** e quando l’interruzione viene interrotta, l’OSA 
si risolve.
 Sebbene non sia stato stabilito un legame chiaro, gli uomini in terapia
ormonale sostitutiva dovrebbero essere informati sul rischio di un potenziale **
OSA** all’inizio della terapia. Dovrebbero essere monitorati per l’aumento dei sintomi,
come il russare durante il sonno o l’affaticamento. Se i pazienti che iniziano la**
TRT** presentano già una diagnosi di **OSA**, i medici dovrebbero consigliare a 
questi pazienti che la **TRT** può peggiorare i loro sintomi. Mentre l’**OSA** rimane
una relativa controindicazione all’avvio della **TRT**, è necessario completare 
ulteriori ricerche su questa associazione al fine di ottenere una migliore comprensione
della sua eziologia se ce n’è una.  

## La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – EFFETTI SISTEMICI DEL TESTOSTERONE

Gli effetti sistemici della **TRT** possono essere esacerbati negli uomini con riserva
cardiovascolare limitata. Il dogma precedente sosteneva che gli androgeni potevano
avere un potenziale aterogenico.
 In uno studio randomizzato, controllato con placebo,
Basaria et al. riportato un aumentato rischio di eventi cardiovascolari negli uomini
randomizzati a **TRT**; tuttavia, questa piccola coorte aveva un’alta prevalenza
di malattia cronica. Oggi, la letteratura attuale suggerisce che la **TRT ha un 
effetto da neutro a benefico sugli eventi cardiovascolari segnalati.** Poiché alcuni
uomini possono avere una limitata capacità cardiovascolare, i medici che prescrivono
la **TRT** devono essere cauti rispetto alla sua capacità di causare edema. Fino
ad oggi, nessuno studio longitudinale esamina l’impatto della **TRT** **sul sistema
cardiovascolare**, tuttavia alcuni studi suggeriscono che la **TRT** **può servire
come terapia riabilitativa aggiuntiva nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia**(**
CHF**).  

## La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – TRT E FEGATO

Mentre i sistemi topici di rilascio del **testosterone evitano il metabolismo epatico
di primo passaggio, permangono preoccupazioni riguardo alla TRT nei pazienti con
malattia epatica cronica**.
 La maggior parte delle segnalazioni di **tossicità 
epatica e ittero sono limitate alle forme alchilate di testosterone somministrate
per via orale.** Tuttavia, un piccolo studio prospettico che rappresenta una coorte
di pazienti cirrotici ha dimostrato che i gel topici sono sicuri ed efficaci. È 
stato anche dimostrato che la **TRT** **può migliorare la funzione epatica nei pazienti
con malattia epatica allo stadio terminale.** A causa di questi risultati contrastanti,
i medici devono essere consapevoli dei possibili rischi associati alla **TRT** negli
uomini con disfunzione epatica e consigliare questi uomini di conseguenza.  

## La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – TRT E RENI

Poiché è noto che la **TRT** **causa ritenzione idrica**, si consiglia spesso **
cautela con l’uso di testosterone in pazienti con insufficienza renale cronica**.
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (**Malattia renale allo stadio
terminale _ESRD_**) in dialisi, gli spostamenti dei fluidi sono meno importanti 
nei pazienti con **TRT** poiché la ritenzione idrica può essere gestita con la dialisi.
Mentre **la policitemia può essere un effetto collaterale negativo**, questo è un
potenziale beneficio in pazienti con insufficienza renale cronica e anemia.
 Inoltre,
l’emivita dell’eliminazione del **testosterone **dopo l’interruzione appare simile
tra i pazienti con e senza **ESRD**. Pochi studi hanno valutato gli effetti della**
TRT** **nei pazienti con malattia renale cronica**; tuttavia, piccoli studi hanno
suggerito che la **TRT** ha effetti anabolici tra i pazienti con **ESRD**, anche
in assenza di **ipogonadismo**. A parte il frequente monitoraggio dei sintomi congestivi
e dell’edema periferico in questa popolazione selezionata, la** TRT** sembra essere
sicura per i pazienti con malattia renale cronica senza aggiustamento della dose.

## La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – TRT E CAPACITA’ COGNITIVE

**Quando il testosterone raggiunge livelli sopra-terapeutici, sono stati segnalati
comportamenti aggressivi e un aumento dei tassi di suicidio tra gli utenti adolescenti**;**
tuttavia, nessuno studio ha documentato un impatto negativo sulla cognizione negli
uomini pazienti che hanno ricevuto TRT**. In effetti, **studi hanno dimostrato che
la sostituzione del testosterone ai livelli eugonadici può migliorare o stabilizzare
la funzione cognitiva**.
 **Livelli più bassi di testosterone hanno un impatto negativo
sulle capacità spaziali e verbali, nonché sulla funzione cognitiva**; pertanto, 
non sorprende che la **normalizzazione dei livelli di testosterone comporti miglioramenti
cognitivi. **  

## La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – TRT E SOPPRESSIONE GONADOTROPICA

**Con l’integrazione di testosterone esogeno, il rilascio pulsante dell’ormone che
rilascia gonadotropina è ridotto e il rilascio dell’ormone follicolo-stimolante 
e dell’ormone luteinizzante è depresso**. Come tale, si osserva una **diminuzione
della spermatogenesi**.
 Mentre questo effetto potrebbe non essere importante per
molti uomini che hanno completato le loro famiglie, i medici che prescrivono la **
TRT** devono essere consapevoli.  

## La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – TRT E ACNE E CALVIZIA

Quando i livelli sierici di **testosterone** sono aumentati, si verifica un aumento
concomitante della secrezione di sebo, che può portare all’**acne**. Nonostante 
questa associazione nota, questo effetto è in genere minimo. Sono stati documentati
casi clinici riguardanti l’integrazione di **testosterone che porta a cambiamenti
nei modelli di capelli**; tuttavia non esistono studi randomizzati controllati con
placebo. Varie forme topiche e intramuscolari di testosterone iniettabili sono associate
a una varietà di reazioni cutanee, principalmente eritema e prurito fino al 60% 
degli utenti.
  

## La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – EFFETTI DEL TESTOSTERONE SULL’ESTETICA E GINECOMASTIA

La **TRT** **è associata a cambiamenti fisici esterni negli uomini**. Il **testosterone
esogeno è noto per causare uno squilibrio nell’asse ipotalamo-ipofisario**. Pertanto,
il **testosterone può essere convertito in estrogeno per aromatizzazione**. **Gli
estrogeni in eccesso possono portare a ginecomastia e / o dolore al seno**, entrambi
i quali possono essere osservati **nel 10-25% degli uomini con TRT**.
 **Il rapporto
tra estradiolo e androgeni è il fattore chiave nello sviluppo della ginecomastia**
piuttosto che aumenti assoluti degli stessi androgeni. I medici devono essere consapevoli
delle cause non iatrogene della ginecomastia e pertanto si dovrebbe cercare un adeguato
trattamento per escludere altre patologie, specialmente se c’è tenerezza al seno
o ginecomastia unilaterale. Solo alcuni casi clinici descrivono una relazione tra
carcinoma mammario maschile e TRT.

**Inoltre, gli estrogeni in eccesso possono causare un aumento dell’obesità viscerale**.
Con un attento monitoraggio dei livelli sierici di estrogeni, **TRT** **ha dimostrato
di favorire la perdita di peso**.
 Ben noto a molti prescrittori di **TRT** è un
rischio di ritenzione idrica e/o edema. L’eziologia di questa associazione non è
ancora chiara fino ad oggi. Il grado di ritenzione è generalmente lieve. Come accennato
in precedenza, gli uomini su **TRT** con una storia di **CHF (**_**Congestive Heart
Failure – Insufficienza cardiaca congestizia)** _dovrebbero seguire da vicino.  

## La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – CONCLUSIONI

**TRT** offre numerosi vantaggi che possono migliorare notevolmente la qualità della
vita di un paziente.
 Prima di prescrivere **TRT**, bisogna essere coscienziosi 
dei suoi effetti avversi. I dati sulla sicurezza della **TRT** specifici per la 
nostra popolazione che invecchia non sono attualmente disponibili; tuttavia la **
TRT** è stata collegata al carcinoma prostatico, **IPB o BPH** (**_benign prostatic
hyperplasia_**), **policitemia e OSA**. Una valutazione completa della morbilità
della **TRT** richiederebbe uno studio controllato, randomizzato e su larga scala.
Ad oggi, i medici rimangono in un dilemma sull’approccio migliore per prendersi 
cura degli uomini con sintomi di **ipogonadismo**. **Il TRT, se somministrato a 
pazienti adeguatamente selezionati con un attento monitoraggio, come indicato in
questa recensione, può apportare miglioramenti nella qualità della vita, livello
di energia, libido, massa muscolare, cognizione e densità ossea.**  

## La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) – RIFERIMENTI

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